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NAT BIOTECHNOL|EZ Trans细胞转染试剂(高效)(IF33.1)

更新时间:2025-07-10点击次数:124
  在该研究中,研究者构建了多个BER相关基因的敲除细胞株,结合体外脱氨实验发现TALEDs并非直接在双链DNA上进行A-to-G编辑,而是依赖DddA诱导C-to-U的脱氨反应,触发线粒体碱基切除修复(BER)过程。在该过程中,TALED中的DddA首先介导了C-to-U的脱氨,体内的尿嘧啶糖苷酶会进一步切除所产生的尿嘧啶(U),从而形成碱基缺乏(AP)位点,含有AP位点的DNA单链被APE1催化切割或自发断裂,产生DNA单链断裂(SSB)。SSB被核酸外切酶hMGME1进一步加工形成单链DNA(ssDNA),TALED中的TadA8e以ssDNA为底物介导A-to-I的脱氨反应,并在随后的修复过程中完成A-to-G的编辑。
 
TALED工作机制示意图
 
  进一步,研究者利用BER开发了一系列增强型TALEDs (eTALED6s),显著提高了TALEDs在靶向位点处的编辑效率。并且通过对腺嘌呤脱氨酶TadA8e进行工程化改造,使得TALEDs在转录组水平上的脱靶突变显著降低,同时还缩小了编辑窗口,减少了旁观者效应,显著提高了编辑产物纯度。研究者还使用esTALED6和工程化的esTALED6R在线粒体基因组中模拟了与Leigh综合征和MELAS相关的致病突变m.A13514G,通过测量氧耗率(OCR),证实eTALEDs成功诱导了预期的线粒体功能异常。
 
  这项研究不仅补充了TALED分子机制研究的空白,还在分子机制研究的基础上进一步构建了一系列精准、高效、低脱靶的新型线粒体腺嘌呤碱基编辑工具,使其在线粒体疾病模型构建、遗传修复和相关基础研究中具有广泛的应用前景。

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